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Na Espanha, mais de 10.300 casos de câncer de pâncreas são diagnosticados anualmente, tornando-o uma das formas mais agressivas da doença. A detecção em estágios avançados e a falta de terapias eficazes fazem com que a taxa de sobrevida em cinco anos após o diagnóstico seja inferior a 10%. Mas a pesquisa está finalmente avançando e começando a mudar esse paradigma após décadas de progresso muito limitado.

Mariano Barbacid, chefe do Grupo de Oncologia Experimental do Centro Nacional de Pesquisa do Câncer (CNIO), desenvolveu uma terapia que elimina com sucesso tumores pancreáticos em camundongos de forma completa e duradoura, sem efeitos colaterais significativos. O estudo foi publicado na revista PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences) , com Carmen Guerra como coautora principal e Vasiliki Liaki e Sara Barrambana como primeiras autoras.

“Esses estudos abrem caminho para o desenvolvimento de novas terapias combinadas que podem melhorar a sobrevida de pacientes com adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC – o tipo mais comum de câncer de pâncreas)”, afirmam os autores na PNAS . “Esses resultados definem o rumo para o desenvolvimento de novos ensaios clínicos.”

Eliminar a resistência ao tratamento

Os primeiros medicamentos direcionados a alvos moleculares para o câncer de pâncreas foram aprovados em 2021, após meio século sem melhorias em relação à quimioterapia convencional. Esses novos medicamentos bloqueiam a ação do KRAS, um gene mutado em 90% das pessoas com câncer de pâncreas. No entanto, sua eficácia é modesta, pois o tumor desenvolve resistência após alguns meses.

A questão da resistência aos medicamentos inibidores de KRAS é abordada no novo estudo da Barbacid, pioneira tanto na pesquisa de KRAS quanto no desenvolvimento de modelos animais para câncer pancreático.

A estratégia adotada pelo grupo do CNIO foi bloquear a ação do oncogene KRAS em três pontos, em vez de apenas um – é mais difícil quebrar uma viga se ela estiver fixada ao teto em três pontos, em vez de apenas um. E, de fato, após a eliminação genética de três moléculas da via de sinalização do KRAS em modelos de camundongos, os tumores desapareceram permanentemente.

Visando três elos na cadeia

Aplicar a mesma estratégia em pacientes envolve a busca por medicamentos que bloqueiem a via molecular KRAS nos mesmos três pontos. A equipe empregou uma terapia tripla, que combinou um inibidor experimental de KRAS (daraxonrasib) com um medicamento aprovado para certos adenocarcinomas de pulmão (afatinibe) e um degradador de proteínas (SD36).

O tratamento foi aplicado a três modelos de adenocarcinoma ductal pancreático em ratos e, em todos eles, foi induzida uma regressão significativa e duradoura desses tumores experimentais, sem causar toxicidades significativas, afirmam os autores na PNAS .

“Este estudo descreve uma terapia de combinação tripla […] que induz a regressão robusta de PDACs experimentais e evita o surgimento de resistência tumoral. Essa combinação tripla é bem tolerada em camundongos.”

Estamos caminhando para um ensaio clínico, mas ainda não.

Em relação aos próximos passos, Barbacid explica: “é importante entender que, embora resultados experimentais como os descritos aqui nunca tenham sido obtidos antes, ainda não estamos em condições de realizar ensaios clínicos com a terapia tripla”.

Os autores enfatizam que otimizar a terapia tripla combinada para uso em um ambiente clínico não será fácil. “(..) Apesar das limitações atuais, esses resultados podem abrir caminho para novas opções terapêuticas para melhorar o prognóstico clínico de pacientes com adenocarcinoma ductal pancreático em um futuro não muito distante.”

Financiamento

Este estudo foi financiado pela Fundación CRIS Contra el Cáncer; pelo Conselho Europeu de Investigação (ERC); pela Agência Estatal de Investigação, através de cofinanciamento com o Fundo Europeu de Desenvolvimento Regional; por fundos Next Generation EU; pelo Centro de Redes de Investigação Biomédica (CIBERONC); e pelo Instituto de Saúde Carlos III.

Sobre o Centro Nacional de Pesquisa do Câncer (CNIO)

 O Centro Nacional de Pesquisa Oncológica (CNIO) é um centro público de pesquisa vinculado ao Ministério da Ciência, Inovação e Universidades. É o maior centro de pesquisa oncológica da Espanha e um dos mais importantes da Europa. Conta com cerca de quinhentos cientistas, além de pessoal de apoio, que trabalham para aprimorar a prevenção, o diagnóstico e o tratamento do câncer.

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